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青蒿素

青蒿素(Artemisinin,分子式为C15H22O5),是一种倍半萜内酯分子,含过氧基团,可以从植物青蒿的茎叶中提取得到。在中国古代医药典籍中,植物青蒿已作为药用材料,用以治疗疟疾等疾病。其原理是它能对疟原虫的胞内结构造成影响,主要体现为疟原虫膜系结构的改变。青蒿素首先作用于疟原虫的食物泡膜、表膜、线粒体和内质网等,此外对核内染色质也有一定的影响。作为药物,主要用于间日疟、恶性疟的症状控制,以及耐氯喹虫株的治疗,也可用以治疗凶险型恶性疟,如脑型、黄疸型等。 中国科学团队在针对疟疾的攻坚研究中,通过大量实验锁定青蒿,并且探索出低温萃取法以保持分子活性,最终鉴定出有效成分为青蒿素。2015年,屠呦呦因在青蒿素治疗疟疾的研究过程中,贡献卓著,获得了诺贝尔生理学或医学奖。

青蒿素青蒿素










药物介绍

通用名称:青蒿素 英文别名:Arteannuin、 Artemisinine、Qinghaosu 熔点:156-157℃(水煎后分解) MDL号:MFCD00081057 化学结构:青蒿素分子式为C15H22O5,分子量为282.33 组分含量:C 63.81%,H 7.85%,O 28.33%

药动学

青蒿素结构图 青蒿素口服后由肠道迅速吸收,0.5~1小时后血药浓度达高峰,4小时后下降一半,72小时血中仅含微量。它在红细胞内的浓度低于血浆中的浓度。吸收后分布于组织内,以肠、肝、肾的含量较多。该品为脂溶性物质,故可透过血脑屏障进入脑组织。在体内代谢很快,代谢物的结构和性质还不清楚。 主要从肾及肠道排出,24小时可排出 84%,72小时仅少量残留。由于代谢与排泄均快,有效血药浓度维持时间短,不利于彻底杀灭疟原虫,故复发率较高。青蒿素衍生物青蒿酯,T1/2为0.5小时,故应反复给药。


适应症

主要用于间日疟、恶性疟的症状控制,以及耐氯喹虫株的治疗,也可用以治疗凶险型恶性疟,如脑型、黄疸型等。亦可用以治疗系统性红斑狼疮与盘状红斑狼疮。

理化性质

青蒿素无色针状晶体,味苦;在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶,在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解,在水中几乎不溶。


 研究历程

1967年的5月23日,中国疟疾研究协作项目成立,因绝密军事项目,遂设代号523,中国抗疟新药的研究开始。

1971年10月,历经380多次鼠疟筛选,取得中药青蒿素筛选的成功。

1972年,从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体,命名为青蒿素,对鼠疟、猴疟的原虫抑制率达到100%。

1973年,经临床研究取得与实验室一致的结果、抗疟新药青蒿素由此诞生。

1981年10月,在北京召开的由世界卫生组织主办的“青蒿素”国际会议上,中国《青蒿素的化学研究》的发言,引起与会代表极大的兴趣,并认为“这一新的发现更重要的意义是在于将为进一步设计合成新药指出方向”。

1986年,青蒿素获得新一类新药证书,双氢青蒿素也获一类新药证书。这些成果分别获得国家发明奖和全国十大科技成就奖。 青蒿素 2000年5月,华立控股集团出资427万元与酉阳自治县政府共同组建“重庆华阳自然资源开发有限公司”,旨在加强对青蒿的管理与人工种植开发。同时,华立集团出资3000万元与西南农业大学共同组建“重庆华立西农青蒿研究所”,专门从事青蒿资源的开发与利用,尤其是进行青蒿的人工育种与规范种植,并已通过GAP认证。

2000年12月,华立集团再度出资1000万元收购重庆(酉阳)武陵山制药厂。该厂是国内提炼和生产青蒿素产品的主要厂家之一,也是第一个提炼青蒿素的厂家。

2001年10月,华立将国内另一家主要青蒿素提取厂家湖南吉首制药厂整体收购,华立控股的两家制药厂所生产的青蒿素占中国青蒿素产量的80%以上。

2004年,酉阳人工种植青蒿的面积达到了1万亩,加上野生青蒿,基本满足了本年度的市场需求。

2006年,酉阳全县青蒿种植面积已扩大到15万亩以上,以满足全球对于青蒿类药物的需求。

2011年9月,中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药——青蒿素和双氢青蒿素的贡献,获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖,是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。

2015年10月5日,中国女药学家屠呦呦因发现了青蒿素获2015年诺贝尔生理学或医学奖。

 

药理作用

青蒿素是从植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响,主要是疟原虫膜系结构的改变,该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体,内质网,此外对核内染色质也有一定的影响。提示青蒿素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。 可能是青蒿素作用于食物泡膜,从而阻断了营养摄取的最早阶段,使疟原虫较快出现氨基酸饥饿,迅速形成自噬泡,并不断排出虫体外,使疟原虫损失大量胞浆而死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白合成。


主要来源

青蒿 青蒿素来源主要是从青蒿中直接提取得到;或提取青蒿中含量较高的青蒿酸,然后半合成得到。除青蒿外,尚未发现含有青蒿素的其它天然植物资源。青蒿虽然系世界广布品种,但青蒿素含量随产地不同差异极大。据迄今的研究结果,除中国重庆东部、福建、广西、海南部分地区外,世界绝大多数地区生产的青蒿中的青蒿素含量都很低,无利用价值。 国家有关部门调查,在全球范围内,只有中国重庆酉阳地区武睦山脉生长的青蒿素才具有工业提炼价值。酉阳是世界上最主要的青蒿生产基地,其青蒿生产种植技术已通过了国家GAP认证,享有“世界青蒿之乡”的美誉,全球有80%的原料青蒿产自酉阳。对这种独有的药物资源,国家有关部委从80年代开始就明文规定对青蒿素的原植物(青蒿)、种子、干鲜全草及青蒿素原料药一律禁止出口。


 提取工艺

从青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理为基础,主要有乙醚浸提法和溶剂汽油浸提法。挥发油主要采用水蒸汽蒸馏提取,减压蒸馏分离,其工艺为:投料—加水—蒸馏—冷却—油水分离—精油;非挥发性成分主要采用有机溶剂提取,柱层析及重结晶分离,基本工艺为:干燥—破碎—浸泡、萃取(反复进行)—浓缩提取液—粗品—精制。

化学合成 半合成路线:从青蒿酸为原料出发,经过五步反应得到青蒿素,总得率约为35~50%。

第一步:青蒿酸在重氮甲烷/碘甲烷/酸催化下与甲醇反应,再在氯化镍存在的条件下,被硼氢化钠选择性还原得到二氢青蒿酸甲酯;

第二步:二氢青蒿酸甲酯在四氢呋喃或乙醚溶液中用氢化铝锂还原成青蒿醇;

第三步:青蒿醇在甲醇/二氯甲烷/氯仿/四氯化碳溶液中被臭氧氧化后得到过氧化物,抽干后再在二甲苯中用对甲苯磺酸处理得到环状烯醚;

第四步:环状烯醚溶解于溶剂中,在光敏剂玫瑰红/亚甲基蓝/竹红菌素等存在下进行光氧化合生成二氧四环中间体,再用酸处理得到脱羧青蒿素; 青蒿素

第五步:脱羧青蒿素在四氧化钌氧化体系或铬酸类氧化剂的作用下氧化得到青蒿素。

全合成路线:可由多种路线对青蒿素进行全合成。如Schmil等1983年报道了一条应用关键化合物烯醇醚在低温下的光氧化反应引进过氧基的全合成路线,反应以(-)-2-异薄荷醇为原料,保留原料中的六元环,环上三条侧链烷基化,形成中间体,最后环合成含过氧桥的倍半萜内酯。许杏祥等于1986年报道了青蒿素的化学合成途径,其合成以R-(+)-2香草醛为原料,经十四步合成青蒿素。

生物合成 青蒿素等倍半萜类的生物合成在细胞质中进行,途径属于植物类异戊二烯代谢途径,可分为三大步:由乙酸形成FPP,合成倍半萜,再内酯化形成青蒿素。:FPP→4,11-二烯倍半萜→青蒿酸→二氢青蒿酸→二氧青蒿酸过氧化物→青蒿素。 在青蒿芽、青蒿毛状根和青蒿发根农杆菌等培养体系中进行的青蒿素合成技术极有可能被应用于工业生产。

新方法 2015年10月,当屠呦呦因青蒿素研究成为首位获得诺贝尔科学奖项的中国本土科学家,在她的家乡浙江宁波,一群年轻的大学生则因发明了青蒿素经济、无污染的提炼方式,登上了历史悠久、最负盛名的期刊之一《自然-化学》,引起业界关注。

据宁波诺丁汉大学副校长迈克·乔治(MichaelGeorge)介绍,由其所带领的大学生科研团队发明了青蒿素的新型提炼方式,这不仅实现了青蒿素的零污染提取,还大大降低了提炼成本,这将使全球更广泛的疟疾患者受益。

提炼青蒿素过程中的环境问题。策略有二:一是联合使用液态二氧化碳溶剂和双功能固体酸/光触媒。二是在有机溶剂的含水混合物中进行环境温度下的反应,仅输入二氢青蒿酸、氧和光,就可以输出纯的结晶态的青蒿素。这个过程中,溶剂、光触媒和含水酸都可循环再利用。


用药方法


用法用量 治疗用量

1、控制疟疾症状(包括间日疟与耐氯喹恶性疟),青蒿素片剂首次1.0g,6~8h后0.5g,第2、3日各0.5g;栓剂首次600mg,4h后600mg,第2、3日各 400mg。

2、恶性脑型疟,青蒿素水混悬剂,首剂 600mg,肌注,第 2、3日各肌注150mg。 青蒿素 3、系统性红斑狼疮或盘状红斑狼疮,第1个月每次口服 0.1g,1日2次,第2个月每次0.1g,每日3次,第3个月每次0.1g,每日4次。 直肠给药 1次0.4-0.6g,1日0.8-1.2g。 深部肌注 第1次200mg,6-8小时后再给100mg,第2、3日各肌注100mg,总剂量500mg(重症第4天再给100mg);连用3日,每日肌注300mg,总量900mg;小儿15mg/kg,按上述方法3日内注完。 口服用药 先服1g,6~8小时再服0.5g,第2、3日各服0.5g,疗程3日,总量为2.5g;小儿15mg/kg,按上述方法3日内服完。 制剂规格 青蒿素片 (1)50mg (2)100mg 青蒿素栓 (1)400mg (2)600mg 青蒿素混悬注射液 (1)1ml:150mg (2)2ml:300mg 注意事项 妊娠早期慎用。 给药说明 口服青蒿素的抗疟活性不及注射,栓剂亦优于口服,但采用栓剂时,如肛塞后 2h内排便,应补给 1次。


青蒿素治疗系统性红斑狼疮及盘状红斑狼疮均可获不同程度的缓解。治疗初期病情可能有所加重,全身出现蚁走感,半个月后逐渐减轻,月余后一般情况改善。 青蒿素毒性低,使用安全,一般无明显不良反应。少数病例出现食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应,但不严重。水混悬剂对注射部位有轻度刺激。个别人一过性转氨酶升高,轻度皮疹.少数人有恶心,呕吐,腹泻等,可自行恢复。 相互作用 1、该品必须与伯氨喹合用根治间日疟。 2、与甲氧苄胺嘧啶合用有增效作用,并可减少复燃或复发。 副作用 1、有轻度恶心、呕吐及腹泻等,不加治疗能很快恢复正常。 2、注射部位浅时,易引起局部疼痛和硬块。 3、个别病人,可出现一过性转氨酶升高及轻度皮疹。 4、妊娠早期妇女慎用。


用药建议

青蒿素 世界卫生组织在对全世界抗疟工作进行总结和分析后,认为使用单方青蒿素易使疟原虫产生耐药性,提出了停止使用单方青蒿素,改用复方青蒿素的建议。 中国科学家早在1981年世卫组织在北京召开的青蒿素及其衍生物学术讨论会上就提出了研发复方青蒿素以防止和延缓抗药性出现的设想,但并未受到重视,中国遂开始自行研发复方药物,成功开发出复方蒿甲醚等系列复方药。2005年,著名医学杂志《柳叶刀》发表文章,指出研究发现使用单方青蒿素的地区疟原虫对青蒿素敏感度下降,这意味着疟原虫有开始出现抗药性的可能,世卫组织才对中国的建议加以重视,开始全面禁止使用单方青蒿素。在此我们不得不佩服中国科学家的远见卓识。


 药物辨别

      真假青蒿 饶毅称:“青蒿不仅记载于古代中药书中,而且在1950年代和1960年代,中国民间也有使用的记录。” 有资料显示,江苏高邮市一直有使用青蒿治疟疾的做法。双氢青蒿素发明人李英回忆称,1958年高邮就有用青蒿氽汤治疗疟疾的记录,在1969年,当地农村医生和群众还利用当地青蒿开展疟疾的群防群治,取得了“良好的效果” ——70年代的某些实验显示,某些提取工艺不存在提取温度超过60ºC,有效成分就会被破坏的现象,该地区青蒿的疗效或许与此有关。 而关于青蒿和黄花蒿“张冠李戴”的问题,据2009年出版的屠呦呦著《青蒿及青蒿素类药物》称,这是当初日本植物学家在编订草本植物的英文名称时,误将青蒿系到Artemisia apiacea hance下,而黄花蒿则被定名为Artemisia annua Linn。 实际上,根据李时珍描述的植物性状,日本学者定名有误,青蒿其实就是Artemisia annua Linn,即含有青蒿素成分的那种有效药物。而Artemisia apiacea hance则是另一种不相干的植物邪蒿。 青蒿素 至于“黄花蒿”,屠呦呦认为另有其物,而据有的学者研究,黄花蒿可能是青蒿的晚出异名,《本草纲目》对两者的记载都是“味苦”,两者实际为一回事。 屠呦呦认为李时珍《本草纲目》中并未弄错,所载“青蒿”即含有青蒿素的正品。屠呦呦认为,《肘后备急方》及《本草纲目》对青蒿素的发现是起到很大作用的。 青蒿:为菊科植物黄花蒿( Artemisia annua L.)的全草。主产于安徽、河南、江苏、河北、陕西、山西等地。商品均以色青绿、干燥、质嫩、未开花、气味浓郁者为佳,含青蒿素。 牡蒿 :为菊科植物牡蒿( Artemisia japonica Thunb.)的全草。在江苏、上海、四川等地药材市场上作“青蒿”使用。 茵陈蒿:为菊科植物茵陈蒿(Artemisia capillaris Thunb.)的全草。东北地区常作“青蒿”入药。不含青蒿素。 小花蒿:菊科植物小花蒿(Artemisia parviflora R.)的全草。以青蒿收载入《滇南本草》,云南昆明亦称此为青蒿。


药物测定


青蒿素(Qinghaosu,Artemisinin)

书页号:2005年版二部-309

[删去]溶解度:苯中溶解度

[修订]按干燥品计算,含C15H22O5为98.0%~102.0%。

鉴别 (3)在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

检查 有关物质 取该品适量,加丙酮溶解制成每1ml中含15mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取供试品溶液0.5ml,置100ml量瓶中,加丙酮稀释至刻度,作为对照溶液(1);精密量取对照溶液(1)5ml,置10ml量瓶中,加丙酮稀释至刻度,作为对照溶液(2);另取青蒿素对照品和双氢青蒿素对照品,加丙酮溶解并释稀制成每1ml 中含青蒿素10mg和双氢青蒿素0.1mg的混合溶液,作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录Ⅴ B)试验,吸取上述四种溶液各10μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以石油醚(60~90℃)-丙酮-冰醋酸(8∶2∶0.1)为展开剂,展开15cm以上,取出,晾干,喷以含2%香草醛的20%硫酸乙醇溶液,在85℃加热10~20 分钟至斑点清晰,对照品溶液应显青蒿素与双氢青蒿素各自的清晰斑点。供试品溶液如显杂质斑点,与对照溶液(1)主斑点比较,不得更深;与对照溶液(2)的主斑点比较,深于对照溶液(2)主斑点的斑点不得多于1个。


青蒿素药物 含量测定


照高效液相色谱法(附录V D)测定。 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈-水(60∶40)为流动相;检测波长为210nm。取该品和双氢青蒿素对照品适量,加甲醇溶解并稀释制成每1ml中含青蒿素1mg和双氢青蒿素1mg的混合溶液,量取20μl,注入液相色谱仪,双氢青蒿素呈现两个色谱峰,青蒿素峰与相邻双氢青蒿素峰的分离度应大于2.0;理论板数按青蒿素峰计算不低于6000。

测定法

取该品约25mg,精密称定,置25ml量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图;另取青蒿素对照品约25mg,精密称定,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。


 扩展药效

2015年12月,中国中医科学院中药研究所提出双氢青蒿素片增加适应症的新药申请,是自1992年双氢青蒿素被批准为一类新药后,首次申请增加新适应症。

屠呦呦唯一的博士生、首都医科大学中医药学院王满元透露,双氢青蒿素片增加适应症的新药申请,就是申请该药可用于治疗红斑狼疮。

1992年,双氢青蒿素被批准为一类新药后,屠呦呦教授开始重点研究青蒿素对自身免疫性疾病的治疗。在研究中发现,双氢青蒿素片对红斑狼疮的治疗也有明显效果。

国家食药监总局表示,该申请符合新药特殊审批程序要求,将加速其审批流程。

北京市食药监局药品注册处已完成对该申请原始材料的形式审查,并于审查当日下午移送至北京市药品审评中心进行技术审评,已交至食药监总局,等待进一步的审批。

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